Ipocondroplasia e Acondroplasia

CONDRODISTROFIE CONGENITE

IPOCONDROPLASIA e ACONDROPLASIA

Definizione
Disordine congenito della crescita e della maturazione condroblastica delle epifisi, che provoca una inadeguata formazione di osso encondrale e si manifesta con una forma peculiare di nanismo con arti corti, tronco normale, faccia piccola, palato normale, lordosi e mano a tridente. Si può accompagnare anche con altre anomalie. (Dorland, 27th ed) (Medline Thesaurus).
Dal punto di vista neurologico, un numero significativo di casi sviluppa segni piramidali agli arti inferiori, a causa di un anomalia del forame magno che provoca compressione o idrocefalo (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Segni e sintomi
L’acondroplasia e la pseudoacondroplasia rappresentano due differenti fenotipi e sono tra le più comuni malattie umane che causano bassa statura.
Entrambe sono ereditate come condizione autosomica dominante.
L’acondroplasia, la più comune forma di nanismo nell’uomo, nella maggior parte dei casi è il risultato di una delle due mutazioni molto specifiche del gene che codifica per il recettore 3 del fattore di crescita per i fibroblasti (FGFR3).
Questa condizione è caratterizzata da nanismo ad arti corti, in cui cioè le braccia e le gambe dei soggetti affetti sono corti rispetto all’altezza del tronco.
Malattie con caratteristiche cliniche, radiografiche e molecolari in comune con l’acondroplasia sono l’ipocondroplasia, la displasia tanatofora (DT) e l’acondroplasia grave con ritardo di sviluppo e acanthosis nigricans (SADDAN).

ACONDROPLASIA
Le manifestazioni cliniche dell’acondroplasia sono la bassa statura rizomelica, fronte sporgente con ipoplasia medio-facciale, coste corte, mano a tridente, limitazione nell’estensione del gomito ed iperestensibilità delle anche e delle ginocchia.
I neonati possono presentare cifosi o gibbo toracolombare.
Il fenotipo dell’acondroplasia è facilmente riconoscibile negli adulti, ma nel neonato è più subdolo. Il clinico accorto dovrà riconoscere, in un neonato con acondroplasia, la brevità relativa degli arti e la macrocefalia con fronte sporgente e ipoplasia medio-facciale. Gli arti sono più marcatamente corti a livello del segmento prossimale, benché l’arto sia corto nella sua interezza; questo fenomeno è detto nanismo ‘rizomelico’. Altri segni a carico degli arti sono la limitazione nell’estensione del gomito e la cosiddetta ‘mano a tridente’, in cui c’è uno spazio netto tra le falangi distali del terzo e quarto dito. È comune iperestensibilità delle ginocchia e delle anche. Alla nascita può essere presente un gibbo toracico che di solito si risolve spontaneamente con lo sviluppo del tono muscolare e con il raggiungimento della posizione seduta.
La crescita lineare scende progressivamente al di sotto del normale. Le curve di crescita per la circonferenza cranica si sovrappongono a quelle dei bambini normali, ma spesso vi è una franca macrocefalia.
I neonati affetti spesso sono ipotonici: il tono muscolare di solito migliora durante il primo e il secondo anno di vita. Una conseguenza dello scarso tono muscolare durante l’infanzia è il ritardo nell’acquisizione delle tappe motorie.
L’intelligenza è normale.

ACONDROPLASIA OMOZIGOTE
L’acondroplasia omozigote è una condizione letale in epoca neonatale in cui le manifestazioni scheletriche dell’acondroplasia sono particolarmente accentuate.
I neonati con acondroplasia omozigote mostrano uno spiccato nanismo rizomelico, marcata ipoplasia medio-facciale, testa relativamente grande e coste brevi con conseguente torace piccolo e compromissione respiratoria restrittiva.
La morte di solito avviene per compromissione respiratoria da compressione del midollo cervicale da parte di un forame magno troppo stretto.
Nelle famiglie in cui entrambi i genitori sono acondroplasici, i figli hanno 25% di probabilità di ereditare la mutazione per la malattia da entrambi i genitori, quindi di avere l’acondroplasia omozigote o, com’è chiamata nel linguaggio corrente, l’acondroplasia ‘doppia-dominante’.
Questo fenotipo è praticamente sempre inevitabilmente letale nei primi giorni o mesi di vita. Può essere difficile distinguerlo clinicamente dalla displasie tanatofora, e la chiave della diagnosi differenziale è l’anamnesi familiare.

IPOCONDROPLASIA
Il fenotipo dell’ipocondroplasia è simile a quello dell’acondroplasia ma è di grado più modesto. Le curve dell’altezza si sovrappongono a quelle della popolazione media e raramente vi sono complicazioni da stenosi cervicale o lombare.
Le difficoltà di apprendimento sono meno comuni tra i bambini con ipocondroplasia che tra i bambini con acondroplasia.
Le manifestazioni craniofacciali non sono pronunciate. La grandezza della testa di solito è compresa negli intervalli di normalità.

DISPLASIA TANATOFORA
La displasia tanatofora (TD), una condizione letale in epoca neonatale, è il più grave dei fenotipi FGFR3. Sulla base di aspetti clinici e molecolari ne sono stati distinti due tipi, chiamati I e II (TDI e TDII).
La quasi totalità degli affetti muore nel periodo neonatale; vi sono rare descrizioni di pazienti sopravvissuti entro il primo decennio di vita.
I bambini con displasia tanatofora presentano grave nanismo rizomelico, importante ipoplasia medio-facciale, e coste cortissime per cui il torace è molto stretto.
L’idrocefalo in utero è comune e, quando è associato con fusione precoce delle suture coronali e lambdoidee, produce una deformità del cranio nota come ‘cranio a trifoglio’ o Kleeblattschadel.
Pazienti con grave curvatura delle ossa lunghe di solito non hanno deformità a trifoglio del cranio, mentre quelli che hanno curvatura modesta o assente spesso hanno craniosinostosi e cranio a trifoglio.

ACONDROPLASIA GRAVE CON RITARDO DI SVILUPPO E ACANTHOSIS NIGRICANS (SADDAN)
Il fenotipo SADDAN è stato riconosciuto come condizione a sé stante nella famiglia dell’acondroplasia.
Questo fenotipo, descritto per la prima volta nel 1999, è causato da una singola, specifica mutazione nel gene FGFR3.
Gli individui affetti mostrano una statura straordinariamente bassa (un bambino di 5 anni aveva un’altezza che stava al cinquantesimo percentile della curva per l’acondroplasia ad un anno), caratteristiche craniofacciali molto accentuate con ipoplasia medio-facciale, grave ritardo di sviluppo e ritardo mentale.
Questi pazienti sviluppano anche Acanthosis Nigricans, una condizione dermatologica che provoca ispessimento della cute e iperpigmentazione nelle pieghe flessorie a livello del torace e degli arti.
Le complicazioni mediche sono simili a quelle dell’acondroplasia, ma si sviluppano più precocemente e sono più gravi.
L’idrocefalo e le convulsioni si sono manifestati in tutti i tre casi descritti di bambini con fenotipo SADDAN.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Storia naturale
La stenosi del canale spinale è una complicanza comune in età adulta.
Complicanze meno frequenti in infanzia sono la compressione cervicomidollare, dovuta allo stretto diametro del forame magno, l’idrocefalo e l’apnea ostruttiva dovuta al calibro ridotto delle vie aeree.
La mortalità specifica per età è aumentata nei primi 4 anni di vita e nella quarta e quinta decade.
Le tube di Eustachio relativamente strette e tortuose spesso causano una scarso drenaggio dell’orecchi medio, con la conseguenza di frequenti episodi di otite media. Se non riconosciute e trattate aggressivamente nella prima infanzia, le otiti possono compromettere l’udito.
Le complicanze neurologiche possono derivare dal fatto che il forame magno, in quasi tutti i bambini con acondroplasia, nel periodo neonatale è relativamente stretto. La compressione della giunzione cervicomidollare può portare a ipotonia generalizzata, iperreflessia o clono, e/o ipopnea o apnea di tipo centrale. La decompressione chirurgica della giunzione cervicomidollare compromessa, compiuta da un chirurgo che abbia esperienza nella procedura, ha un’alta probabilità di migliorare la funzionalità neurologica.
L’idrocefalo può derivare da stenosi del seno sigmoide secondario a restringimento del forame giugulare.
Il trattamento convenzionale per l’idrocefalo in questi casi è il posizionamento di uno shunt ventricolo-peritoneale; è stata proposta come alternativa la decompressione venosa a livello del forame giugulare.
Nei pazienti più grandi, il canale spinale stretto facilmente porta a stenosi spinale sintomatica toracica e/o lombare. I sintomi iniziali di solito sono il dolore al dorso e alla marcia, che si allevia in posizione accovacciata. Se non trattato, si può avere la progressione verso un dolore senza remissione, astenia degli arti inferiori e incontinenza urinaria. Questa complicanza risponde bene alla terapia chirurgica con laminectomia spinale.
La compromissione polmonare può derivare da uno dei tre fattori contribuenti o da un insieme dei tre. Un torace relativamente piccolo può portare a malattia restrittiva polmonare. Vie aeree superiori di piccolo calibro possono contribuire allo sviluppo di apnea ostruttiva che può rendere necessario trattamento con ventilazione a pressione positiva continua o tracheostomia. Infine, la compressione della giunzione cervicomidollare può causare ipopnea o apnea centrale che richiede, nei casi più gravi, decompressione chirurgica del forame magno.
Nei pazienti più avanti con gli anni, spesso l’obesità è un problema significativo. Al di sopra dei 75 cm di altezza, le curve del rapporto peso:altezza per l’altezza media dei bambini sono confrontabili con quelle dei bambini con acondroplasia. Al di sopra dei 75 cm, le curve del rapporto peso:altezza per l’acondroplasia superano sensibilmente quelle della popolazione generale. L’obesità contribuisce alla morbilità associata con stenosi lombare. Comporta anche problemi articolari non specifici e può giocare un ruolo nella mortalità precoce che si osserva in alcuni adulti affetti da acondroplasia.
La mortalità per acondroplasia specifica per età è relativamente più alta nei primi 4 anni di vita, avvicinandosi al 7.5% nel primo anno e al 2.5% da uno ai 4 anni. Le curve di mortalità si avvicinano a quelle dei bambini non affetti nella tarda infanzia, ma salgono di nuovo alla fine del quarto decennio di vita. Non è nota la causa di questo aumento della mortalità specifica per età nell’età medio-adulta.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Eziologia
L’acondroplasia e la pseudoacondroplasia sono due delle più comuni forme di nanismo nell’uomo. Prima dei tardi anni ’50 tutte le forme di nanismo che provocavano bassa statura ad arti corti venivano definite ‘acondroplasia’. Nel 1959, Marateaux e Lamyl operarono una distinzione tra pseudoacondroplasia (originariamente chiamata ‘displasia spondiloepifisaria pseudoacondroplasica’) e acondroplasia, a motivo delle nette differenze radiografiche e del riscontro di più sottili, ma pur sempre evidenti, differenze cliniche tra le due condizioni.
L’acondroplasia, l’ipocondroplasia, la displasia tanatofora di tipo I e II e il fenotipo SADDAN sono tutte condizioni patologiche causate da mutazioni nel gene FGFR3. Tutti sono fenotipi dominanti e nella maggior parte dei casi si tratta di una nuova mutazione. La maggioranza delle nuove mutazioni, ma non tutte, si verificano negli alleli paterni.
Gli FGFR sono una famiglia di 4 recettori per la tirosina-kinasi. Essi possiedono 3 regioni simili alle immunoglobuline nel dominio extracellulare, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare tirosina-kinasi. I diversi recettori legano i fattori di crescita per i fibroblasti (FGFs) con affinità variabile. Lo splicing alternativo è una caratteristica della processazione dell’RNA dell’FGFR. I monomeri del recettore dimerizzano, in uno step che richiede eparina, prima che il ligando si possa attaccare. Il processo di dimerizzazione è promiscuo, ed ogni monomero di FGFR può dimerizzare con ciascuno degli altri.
L’FGFR3 può avere due forme di splice che dipendono da quale dei due esoni è stato usato per la metà C-terminale del terzo dominio simile all’immunoglobulina. L’FGFR3 con l’esone IIIb ha una alta specificità per l’FGF/FGF-1 acidico ed è espresso nella cute di embrione di topo e nei cheratinociti dell’epidermide. La forma di splice che contiene l’esone IIIc è espressa nella fase di sviluppo del cervello del topo e nel midollo spinale, così come nella cartilagine rudimentale della fase di sviluppo dell’osso.
Il cDNA dell’FGFR3 è lungo 4.4 kb e contiene un ‘open reading frame’ di 2520 nucleotidi, che codifica per una proteina di 840 aminoacidi. Il gene umano è localizzato nel cromosoma 4p16.3, misura 16.5 kb ed ha 19 esoni. Le due più comuni mutazioni che causano acondroplasia sono la FGFR3 1138G>A e la 1138 G>C, entrambe causa di una sostituzione G380R nel dominio transmembrana del recettore. Insieme, queste due mutazioni rendono conto del 98% e più dei casi di acondroplasia.
Le due più comuni mutazioni che causano ipocondroplasia producono entrambe sostituzioni N540K nel dominio della tirosina-kinasi del recettore. L’eterogeneità genetica è un problema nell’ipocondroplasia, perché in alcune famiglie il fenotipo non è legato all’FGFR3.
C’è eterogeneità allelica tra i casi di TDI, ma, al momento attuale, tutti i casi descritti di TDII sono causati da mutazioni di senso K560E nel dominio della tirosino-kinasi dell’FGFR3.
Il fenotipo SADDAN è causato da sostituzioni K650M.
Le mutazioni a carico del gene FGFR3 che provocano l’acondroplasia, l’ipocondroplasia, la displasia tanatofora e la SADDAN danno tutte attivazione costitutiva del recettore. La variabile gravità tra questi fenotipi è dovuto in parte ai diversi gradi di attivazione indipendente dal ligando delle diverse mutazioni del recettore per l’FRF. Per contro, topi omozigoti che mancano del tutto dell’FGRF3 presentano crescita eccessiva delle ossa lunghe. Queste osservazioni suggeriscono che la normale funzione dell’FGFR3 sia necessaria per la regolazione negativa della crescita ossea.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Diagnosi
La diagnosi si basa sulle tipiche caratteristiche cliniche e radiologiche.
Le anomalie radiologiche comprendono la diminuzione della distanza interpedicellare vertebrale e un solco sacroiliaco ad incisura nel bacino. Le ossa lunghe sono corte e relativamente larghe, così come le ossa del tarso e del metatarso e tutte le falangi.
L’identificazione della mutazione FGFR3 in ciascuno dei fenotipi della famiglia dell’acondroplasia, tra le displasie scheletriche, ha avuto un impatto significativo nella comprensione di queste malattie. L’identificazione delle mutazioni responsabili delle più comuni displasie scheletriche ha reso possibile offrire l’analisi mutazionale.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Diagnosi prenatale e prevenzione
L’identificazione delle mutazioni responsabili delle più comuni displasie scheletriche ha reso possibile l’offerta di analisi mutazionale, quando venga evidenziata con l’ecografia prenatale una condizione di brevità degli arti. Se è possibile la ricerca molecolare dell’allele mutante, la diagnosi prenatale diventa molto più attendibile ed informativa, e i genitori possono operare scelte riproduttive informate e razionali, sulla base di una diagnosi accurata.
Poiché le mutazioni dell’acondroplasia sono facilmente identificabili, questa è una diagnosi che può essere posta in molti laboratori di diagnostica molecolare.
Una ricaduta positiva di questa possibilità di ottenere una diagnosi molecolare è che le coppie a rischio di avere dei figli con acondroplasia omozigote adesso hanno la possibilità di un test diagnostico prenatale attendibile per questa condizione, che è inevitabilmente letale.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Terapia
L’allungamento degli arti nei pazienti con nanismo è diventato un intervento standardizzato con una buona prognosi. Nella maggior parte dei casi si opera una fissazione esterna. Si può raggiungere un incremento nella lunghezza dell’arto inferiore di 15 cm e più nella gamba e nel femore e di 8.5 cm nell’omero. L’allungamento degli arti è utile in molti casi di nanismo dovuto a displasia scheletrica. (Correll et al. Limb lengthening in dwarfism;
Orthopade 2000 Sep;29(9):787-94).
L’intervento consiste nell’osteotomia delle tibia e del perone, e nella fissazione dell’arto tramite fissatori esterni unilaterali o circolari. La distrazione (elongazione) comincia una settimana dopo l’intervento, e durante la distrazione avviene l’autorigenerazione ossea. (Correll et al. Surgical correction of short stature in skeletal dysplasias.
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Fonte Regione Veneto

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